Sildenafilio citratas

1. Istorija ir atradimas

Sildenafilis buvo sukurtas Pfizer kompanijos mokslininkai 1989–1994 m. Iš pradžių jis buvo tiriamas kaip vaistas krūtinės anginai ir hipertenzijai gydyti – siekiant pagerinti koronarinę kraujotaką per cGMP mechanizmą. Klinikiniai tyrimai širdies ligų srityje nedavė ryškių rezultatų, tačiau dalyviai atkreipė dėmesį į ryškų šalutinį poveikį – sustiprintą erekcijos gebą. 1998 m. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino sildenafilio citratą kaip pirmąjį žodinį vaistą erekcijos sutrikimui gydyti, prekiniu pavadinimu Viagra. Tai buvo vienas komerciniu požiūriu sėkmingiausių vaistų istorijoje.

2. Cheminė struktūra ir savybės

Sildenafilio citratas – tai piperidinilsulfonil-izokinolino tipo molekulė. Pagrindiniai cheminiai duomenys:

• Molekulinė formulė: C₂₂H₃₀N₆O₄S · C₆H₈O₇ (su citratu)
• Molekulinė masė: ~666,7 g/mol
• Agregacijos būklė: balta kristalinė miltelių medžiaga
• Tirpumas: gerai tirpsta vandenyje (citratas – geresnis tirpumas nei laisva bazė)
• Išvaizda tabletėje: mėlyna rombo formos tabletė (Viagra), balta apvali tabletė (Revatio)

3. Detalus veikimo mechanizmas

3.1 Fiziologinis fonas

Normalios erekcijos metu seksualinis sužadinimas sukelia azoto oksido (NO) išsiskyrimą iš nervinių galūnių ir endotelio ląstelių. NO aktyvuoja guanilatciklazę, kuri gamina ciklinį GMP (cGMP). cGMP sukelia lygių raumenų atsipalaidavimą varpos kraujagyslėse, dėl ko padidėja kraujo tėkmė ir atsiranda erekcija. Normaliai cGMP skaidomas PDE-5 fermentu, dėl to erekcija baigiasi.

3.2 Sildenafilio įsikišimas

Sildenafilis selektyviai ir grįžtamai blokuoja PDE-5, taip:

1. cGMP nesuskaidomas ir kaupiasi
2. Lygiojo raumens ląstelės toliau atsipalaiduoja
3. Kraujagyslės išlieka išsiplėtusios ilgiau
4. Erekcija palaikoma

Svarbu: Sildenafilis veikia tik kai yra seksualinis sužadinimas – be jo azoto oksido nepakanka, kad mechanizmas prasidėtų.

3.3 Selektyvumas

PDE fermentų šeimoje yra daugiau nei 11 tipų. Sildenafilis yra apie 4 000 kartų selektyvesnis PDE-5 atžvilgiu nei PDE-3 (širdies fermentas), todėl minimaliai veikia širdies funkciją. Tačiau jis taip pat slopina PDE-6 (tinklainėje), kas paaiškina regėjimo šalutinius poveikius.

4. Farmakokinetika

Maistas lėtina įsisavinimą – riebus maistas gali atidėti Tmax iki 60 min. ir sumažinti pikinę koncentraciją ~29%. Todėl rekomenduojama vartoti tuščiu skrandžiu arba po lengvo valgio.

5. Klinikiniai taikymai

5.1 Erekcijos sutrikimas (ED)

Tai pagrindinė indikacija. Didelis klinikinių tyrimų masyvas (daugiau nei 130 randomizuotų kontroliuojamų tyrimų) patvirtino efektyvumą:

• Pagerinta erekcija ~70–80% vyrų, vartojančių 50–100 mg dozę
• Veiksminga sergant cukriniu diabetu, kraujagyslių ligomis, po prostatos operacijų
• Efektyvi ir psichogeninės, ir organinės kilmės ED

5.2 Plaučių arterinė hipertenzija (PAH)

Preparatas Revatio (20 mg, 3 kartus/d.) patvirtintas plaučių kraujagyslių išsiplėtimui skatinti. PAH yra reta, bet pavojinga liga, sukelianti padidintą spaudimą plaučių kraujotakoje. Sildenafilis mažina plaučių kraujagyslių pasipriešinimą ir gerina fizinio krūvio toleranciją.

5.3 Tyrinėjamos indikacijos (off-label)

Moksliniai tyrimai aktyviai nagrinėja sildenafilio potencialą kitose srityse:

• Alzheimerio liga: Clevlendo klinikos kompiuterinis modeliavimas ir realių duomenų analizė parodė, kad reguliariai vartojantys sildenafilio pacientai turėjo ~69% mažesnę Alzheimerio ligos diagnozavimo tikimybę. Tiriam galimas neuronų apsaugos mechanizmas.
• Širdies nepakankamumas: Tyrimai rodo galimą naudą sistolinio širdies nepakankamumo atveju
• Raynaud fenomenas (kraujagyslių spazmai pirštų galiukuose)
• Aukštikalnių ligos prevencija (aukštis sukelia plaučių hipertenziją)
• Moterų seksualinė disfunkcija – ribota, prieštaringa evidencija

6. Dozavimas ir vartojimo ypatumai

Erekcijos sutrikimui

• Vartoti likus 30–60 min. prieš lytinį aktą
• Ne dažniau kaip 1 kartą per 24 val.
• Nerekomenduojama vartoti kasdien (išskyrus specialias rekomendacijas)

Plaučių hipertenzijai

• 20 mg 3 kartus per dieną, kas 6–8 val.

7. Sąveika su kitais vaistais ir medžiagomis

Absoliučiai draudžiamos kombinacijos ⛔

Reikalaujančios atsargumo kombinacijos ⚠️

• Alfa adrenoblokatoriai (doksazozinas, tamsulosinas) – papildoma hipotenzija; vartoti mažiausias sildenafilio dozes
• CYP3A4 inhibitoriai (eritromicinas, ketokonazolas, HIV proteazės inhibitoriai) – padidina sildenafilio koncentraciją kraujyje iki 3–11 kartų; reikia mažinti dozę
• CYP3A4 induktoriai (rifampicinas) – sumažina sildenafilio efektyvumą
• Antihipertenziniai vaistai – papildomas kraujospūdžio mažinimas
• Greipfrutų sultys – slopina CYP3A4, padidina sildenafilio koncentraciją
• Alkoholis – didina hipotenzijos riziką, mažina erekcijos gebą

8. Šalutiniai poveikiai – detaliai

Dažni (>10% vartotojų)

• Galvos skausmas – dažniausias, dėl smegenų kraujagyslių išsiplėtimo
• Veido paraudimas (flushing) – karščio pojūtis, odos raudonis
• Virškinimo sutrikimai – pykinimas, rėmuo

Mažiau dažni (1–10%)

• Užgultas nosis arba slogos jausmas
• Regėjimo sutrikimai: melsvas atspalvis arba padidėjęs jautrumas šviesai (dėl PDE-6 slopinimo tinklainėje)
• Galvos svaigimas
• Mialgija (raumenų skausmai)

Reti, bet rimti

• NAION (Non-arteritic Anterior Ischaemic Optic Neuropathy) – regėjimo nervo išemija; ypač rizikinga vyrams su mažu optinio nervo disku, diabetu, hipertenzija
• Priapizmas – skausminga erekcija >4 val.; skubi medikamentinė pagalba būtina; gali sukelti nuolatinę erekcijos disfunkciją
• Staigus klausos praradimas – aprašyti atskiri atvejai
• Širdies priepuolis – daugiausia sergant jau esama širdies liga

9. Kontraindikacijos

• Vartojimas su nitratais (absoliuti kontraindikacija)
• Sunkus kepenų nepakankamumas (Child-Pugh C klasė)
• Sunkus inkstų nepakankamumas (GFR <30 ml/min.) – reikia mažinti dozę
• Hipotenzija (AKS <90/50 mmHg)
• Neseniai persirgtas insultas arba miokardo infarktas (per paskutinius 6 mėn.)
• Nestabili krūtinės angina
• Paveldima degeneracinė tinklainės liga (retinitis pigmentosa)
• Alergija sildenafiliui

10. Ypatingos pacientų grupės

Vyresni nei 65 m.

Klirensas sumažėjęs – pradinė dozė 25 mg; didesnė šalutinių poveikių tikimybė.

Kepenų nepakankamumas

Metabolizmas sulėtėjęs – rekomenduojama 25 mg pradinė dozė.

Inkstų nepakankamumas

Esant sunkiam nepakankamumui – 25 mg pradinė dozė dėl sumažėjusio klirenzo.

Moterys

Sildenafilis nėra patvirtintas moterų seksualinei disfunkcijai, tačiau tiriamas. Plaučių hipertenzijai – leistinas.

Vaikai

Naudojamas tik plaučių arterinei hipertenzijai gydyti specialistų priežiūroje.

11. Sildenafilis rinkoje ir Lietuvoje

• Originalus preparatas Viagra (Pfizer) patentą prarado – generiniai preparatai pasiekiami nuo 2013 m. ES
• Lietuvoje sildenafilio preparatai (Viagra, Vizarsin, Sildenafil Sandoz ir kt.) išduodami tik su receptu
• Generiniai preparatai reikšmingai pigesni nei originali Viagra
• Internete platinami preparatai be recepto dažniausiai yra padirbti arba nekontroliuojamos sudėties – rimta grėsmė sveikatai